疾病的開始往往源于一個(gè)病例，在這個(gè)病例中是一個(gè)12歲的小男孩。

王都（化名），是四川省東巴縣的一個(gè)普通小男孩，喜歡在山里瞎跑，跟著爺爺念經(jīng)，同樣也對大山外的世界充滿好奇。不幸的是，他還沒依靠自己的能力走出大山時(shí)，有些特殊的事情發(fā)生了。5月前，他開始看不清眼前的大山，他夜晚出門會(huì)摔倒，家里人以為這是休息不好造成的，可是王都卻一天比一天嚴(yán)重，直到上個(gè)月，王都已經(jīng)看不清眼前的爺爺了。家里緊忙把他送到了縣醫(yī)院，縣醫(yī)院看了以后說你們?nèi)ナ嗅t(yī)院吧，然后是市醫(yī)院，然后是華西醫(yī)院，然后是北京同仁醫(yī)院，然后是北京協(xié)和醫(yī)院。

同仁醫(yī)院和協(xié)和醫(yī)院給出的診斷為：leber遺傳性視神經(jīng)病。

那這個(gè)疾病是什么？王都怎么會(huì)得上這種疾病？我們怎么診斷這種疾病？有什么治療方法？

Leber遺傳性視神經(jīng)病是什么

Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON，LEBER HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY）是一種神經(jīng)眼科疾病，最早在1871年被德國眼科醫(yī)生Theodore Leber（1840-1917）首次描述為一種特殊類型臨床疾病，這也是這個(gè)疾病名字的由來。他描述了一個(gè)家庭四個(gè)成員視覺喪失的情況。他的觀察結(jié)果隨后在他對不同人群的研究中得到證實(shí)，最后他收集到了16個(gè)家庭的55個(gè)相關(guān)視力喪失人群。

這些早期研究突出了LHON的幾個(gè)顯著特征：疾病的母源傳播，男性失明的傾向以及視神經(jīng)幾乎完全受累。但是直到人們對線粒體基因組有了更多了解之前，這種只通過母系遺傳的非孟德爾遺傳模式仍然是個(gè)謎。

Leber遺傳性視神經(jīng)病為什么會(huì)母系遺傳

母系遺傳的定義：母系遺傳指兩個(gè)具有相對性狀的親本雜交，不論正交或反交，子一代總是表現(xiàn)為母本性狀的遺傳現(xiàn)象。母系遺傳是細(xì)胞質(zhì)遺傳的主要特征。

母系遺傳本身不遵循孟德爾遺傳規(guī)律，主要還有以下特點(diǎn)：①無有絲分裂和減數(shù)分裂的周期變化； ②遺傳物質(zhì)位于細(xì)胞器中，不受核移植的影響；③雜交或反雜交后，子代只表現(xiàn)母方的特征。

leber遺傳性視神經(jīng)病很明顯屬于母系遺傳，但100多年過去了，卻從未有人發(fā)現(xiàn)真正的原因。1988 年Wallace 等發(fā)現(xiàn)LHON 與線粒體DNA(mitochendrial DNA , mtDNA) 突變有關(guān)，患者的氧化磷酸化復(fù)合物Ⅰ (NADH脫氫酶) ND4 亞基第11778 位點(diǎn)的堿基由G置換為A ，使ND4 亞基第340 位高度保守的精氨酸變成了組氨酸，從而導(dǎo)致LHON的發(fā)生。已發(fā)現(xiàn)有40 多個(gè)與LHON 相關(guān)的mtDNA 突變位點(diǎn)，其中ND4 G11778A、ND1 G3460A 和ND6 T14484C被認(rèn)為是與LHON 相關(guān)的3 個(gè)公認(rèn)的原發(fā)突變位點(diǎn)。由于mtDNA為母系遺傳，因此由mtDNA基因突變所致的Leber病也遵循母系遺傳的傳遞規(guī)律，即患者都與母親有關(guān)。

mtDNA遺傳，這就是leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳的本質(zhì)。

多少人患有l(wèi)eber遺傳性視神經(jīng)病？

LHON是迄今為止最常見的線粒體遺傳疾病，各國均有對這種疾病的流行病學(xué)報(bào)道。

在英格蘭東北部，估計(jì)患病率約為1/25,000。據(jù)報(bào)道,澳大利亞有2％的盲人登記冊患有LHON。

據(jù)報(bào)道，在不同病例系列中，LHON的中位發(fā)病年齡有所不同，失去視力的人95％到50歲之前已經(jīng)出現(xiàn)視力下降。但是，在生命的第一個(gè)到第七個(gè)十年中，任何時(shí)候都可能發(fā)生視力下降。在一個(gè)以歐洲人群為基礎(chǔ)的薈萃分析中，該病的患病率為 1/45 000。在我國邢臺地區(qū)的一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究中，粗略估計(jì)邢臺地區(qū) LHON 患病率下限 為 1.092/100 000。LHON 男女患者比例大致為 5:1，男性患病比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于女性。但有文獻(xiàn)報(bào)道，歐洲的發(fā)病比率超過9：1。發(fā)病年齡通常為 15～35 歲。

leber遺傳性視神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病過程，將leber遺傳性視神經(jīng)病分為急性期和慢性期：

急性期：LHON攜帶者在出現(xiàn)一只眼睛的視力模糊或模糊之前一直保持無癥狀。在絕大多數(shù)情況下，視力障礙是雙側(cè)的，一只眼睛受到影響（25％），或相繼受到影響（75％），平均眼間延遲為八周。視力通常在首次出現(xiàn)癥狀后的四到六周達(dá)到最低點(diǎn)，并嚴(yán)重降低到6/60或更小。LHON的特征視野缺陷是中央型暗眼。其他臨床特征包的早期顏色感知損害。但更重要的是，不同于很多視神經(jīng)疾病，在leber遺傳性視神經(jīng)病中瞳孔反射是存在的，患者也沒有眼動(dòng)后疼痛的感覺。眼底鏡檢查可以觀察到以下異常：視網(wǎng)膜中央血管的血管曲折，環(huán)乳頭毛細(xì)血管擴(kuò)張性微血管病和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層腫脹（下圖）。但是，必須強(qiáng)調(diào)的是，在約20％的LHON病例中，在急性期視盤看起來完全正常。

慢性期：隨著視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層逐漸退化，六個(gè)月后視神經(jīng)萎縮，這是LHON的普遍特征。如果僅在此階段就診患者，可能很難排除視神經(jīng)萎縮的其他可能原因，尤其是在沒有明確的母親家族史的情況下。在這些情況下，必須進(jìn)行分子基因檢測。最終視覺恢復(fù)的程度在很大程度上取決于患者的mtDNA相關(guān)位點(diǎn)的突變狀態(tài)。LHON是一種破壞性疾病，大多數(shù)患者的視力功能從沒有得到改善，而且大多數(shù)患者的就診經(jīng)歷直到確診時(shí)視力仍然處于一直下降的過程。

leber遺傳性視神經(jīng)病的治療和預(yù)防

預(yù)防

雖然這個(gè)疾病已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)超過一百年，但是目前仍然沒有公認(rèn)的措施可以預(yù)防、甚至是延遲LHON性失明的發(fā)生。盡管如此，出于一般健康原因，明智的做法是建議未受影響的LHON攜帶者減少酒精攝入量并停止吸煙。因此，在臨床中，對無癥狀攜帶者進(jìn)行長期隨訪意義不大。

治療

該病一旦發(fā)作，目前尚缺乏明確有效的治療方法。上述誘發(fā)危險(xiǎn)因素有可能 加重病情，患者應(yīng)盡量避免。健康的生活與飲食習(xí)慣可能對最終殘余視力有益處。 既往進(jìn)行過多種藥物治療的嘗試，包括輔酶 Q10、維生素 C、維生素 E、維生素 K、活性氧自由基清除劑等，但其療效均不確切。艾地苯醌是一種線粒體代謝輔助因子，可激活腦線粒體呼吸活性，改善能量代謝，目前被認(rèn)為可能對早期 LHON 患者有一定治療作用。2017 年發(fā)表的 LHON 國際共識推薦：發(fā)病 1 年以內(nèi)的患 者，進(jìn)行 900mg/d 的艾地苯醌治療，治療持續(xù)至少 1 年后評估治療反應(yīng)，或持續(xù) 至療效平臺期。如治療有效，則療效達(dá)平臺期后繼續(xù)維持治療 1 年。 針對 LHON 的基因治療臨床試驗(yàn)也已開展。基因治療 LHON 的短期安全性目前已得到證實(shí)，但其有效性以及治療劑量等指標(biāo)還需進(jìn)一步探索。

尾聲

王都在四川華西醫(yī)院入院10天，無效出院。來到北京同仁醫(yī)院，同時(shí)在協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行DNA檢測，確診為leber遺傳性視神經(jīng)病。然后在同仁醫(yī)院進(jìn)行針灸治療。針灸半小時(shí)內(nèi)有所提高，過后恢復(fù)原樣。

leber遺傳性視神經(jīng)病是一種特殊疾病，發(fā)病隱秘、發(fā)病持續(xù)時(shí)間長達(dá)數(shù)年、沒有能夠確定有效的預(yù)防和治療方法。雖然從發(fā)病率上看，這不是一種非常罕見的疾病，但這是目前發(fā)現(xiàn)最早也是病例數(shù)最多的線粒體母系遺傳疾病。2019版國家《罕見病診療指南》中，已將leber遺傳性視神經(jīng)病列入121中罕見病中。

我們需要通過關(guān)心這些罕見病來關(guān)心世界，隨著對人類個(gè)體研究的進(jìn)步，每個(gè)人都是基因的個(gè)體，我們一生中也許經(jīng)歷基因突變的數(shù)量，是我們難以想象的。可以說，罕見病，離我們并不遠(yuǎn)。

希望你從知識中獲得能力，做真正的自己。——謝飛博士

引用：

《罕見病診療指南》，2019版，362-264頁P(yáng) Y W Man, D M Turnbull, P F Chinnery, Leber hereditary optic neuropathy，BMJ, 2016《母系遺傳》，百度百科